La tyrosine kinase
Qu'est-ce qu'une tyrosine kinase?
La tyrosine kinase est un groupe spécifique d'enzymes qui sont affectées fonctionnellement aux protéines kinases d'un point de vue biochimique. Les protéines kinases transfèrent de manière réversible (possibilité de réaction inverse) des groupes phosphate au groupe OH (groupe hydroxyle) de l'acide aminé tyrosine. Le groupe phosphate est transféré au groupe hydroxyle de la tyrosine d'une autre protéine.
Grâce à cette phosphorylation réversible décrite, les tyrosine kinases peuvent influencer de manière décisive l'activité des protéines et donc jouer un rôle important dans les voies de transduction du signal. Surtout thérapeutique, comme En oncologie, la fonction des tyrosine kinases est utilisée comme cible pour les médicaments.
La tâche et la fonction
Les tyrosine kinases doivent d'abord être subdivisées en tyrosine kinases liées à la membrane et non liées à la membrane afin de comprendre leur fonctionnement.
Les tyrosine kinases liées à la membrane peuvent avoir leur propre activité de protéine kinase, la fonction kinase étant activée dans le cadre du complexe récepteur sur la membrane cellulaire. Sinon, les tyrosine kinases liées à la membrane peuvent être fonctionnellement liées au complexe récepteur, mais ne peuvent pas être directement localisées dans celui-ci. Ici, la tyrosine kinase et le récepteur créent une liaison par laquelle un certain signal est transmis à la kinase via le récepteur.
Dans le cas d'une tyrosine kinase non liée à la membrane, celle-ci se trouve soit dans le cytoplasme, soit dans le noyau d'une cellule. Différents exemples de tyrosine kinases peuvent être nommés en fonction de la conception structurelle avec une fonction associée. Des exemples de tyrosine kinases liées à la membrane sont le récepteur d'insuline, le récepteur EGF, le récepteur NGF ou le récepteur PDGF. Cela montre que les cascades de signal à l'aide de tyrosine kinases sont des processus vitaux dans le corps humain.
La libération d'insuline par le pancréas lors des repas est régulée via le récepteur de l'insuline. Le récepteur EGF possède des sites de liaison spécifiques pour plusieurs ligands, parmi lesquels EGF ou TNF-alpha méritent d'être mentionnés. En tant que ligand protéique, l'EGF (facteur de croissance épidermique) joue un rôle exceptionnel en tant que facteur de croissance (prolifération et différenciation cellulaires). Le TNF-alpha, en revanche, est l'un des marqueurs favorisant l'inflammation les plus puissants du corps humain et joue un rôle diagnostique important dans le diagnostic de l'inflammation.
Le PDGF, à son tour, est un facteur de croissance libéré par les thrombocytes (plaquettes sanguines) qui induit la fermeture de la plaie et, selon les recherches actuelles, contribue également au développement de l'hypertension pulmonaire.
Des exemples de tyrosine kinases non liées à la membrane sont les kinases ABL1 et Janus.
En principe, une cascade de signaux avec certaines informations se déroule toujours de la même manière stéréotypée dans le cas d'une tyrosine kinase. Premièrement, un ligand approprié doit se lier à un récepteur, qui est généralement situé à la surface des cellules. Ce lien est généralement établi via une structure protéique congruente du ligand et du récepteur (principe de verrouillage et clé) ou via la liaison à certains groupes chimiques du récepteur (groupes phosphate, sulfate, etc.). La liaison modifie la structure protéique du récepteur. Dans le cas des tyrosine kinases en particulier, le récepteur forme des homodimères (deux sous-unités protéiques identiques) ou des hétérodimères (deux sous-unités protéiques différentes). Cette soi-disant dimérisation peut conduire à une activation des tyrosine kinases qui, comme déjà mentionné ci-dessus, sont situées directement dans le récepteur ou du côté cytoplasmique (dirigé vers l'intérieur de la cellule) du récepteur.
L'activation lie les groupes hydroxyle des résidus tyrosine du récepteur avec des groupes phosphate (phosphorylation). Cette phosphorylation crée des sites de reconnaissance pour les protéines localisées intracellulairement qui peuvent ensuite se lier à elles. Ils le font via des séquences spécifiques (domaines SH2). Après la liaison aux groupes phosphate, des cascades de signaux très complexes sont déclenchées dans le noyau cellulaire, ce qui conduit à son tour à la phosphorylation.
Il est à noter que l'activité des protéines peut être influencée dans les deux sens via la phosphorylation par les tyrosine kinases. D'une part, ils peuvent être activés, d'autre part, ils peuvent également être désactivés. On peut voir qu'un déséquilibre de l'activité tyrosine kinase peut conduire à une surstimulation des processus associés aux facteurs de croissance, ce qui permet finalement aux cellules du corps de se multiplier et de se dédifférencier (perte de matériel génétique cellulaire). Ce sont les processus classiques du développement tumoral.
Des mécanismes de régulation défectueux des tyrosine kinases jouent également un rôle déterminant dans le développement du diabète sucré (récepteur de l'insuline), de l'artériosclérose, de l'hypertension pulmonaire, de certaines formes de leucémie (en particulier la LMC) ou du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
Découvrez tout sur le sujet ici: Maladies tumorales.
Quel est le récepteur de la tyrosine kinase?
Le récepteur de la tyrosine kinase est un récepteur membranaire, c'est-à-dire un récepteur ancré dans la membrane cellulaire. Structurellement, il s'agit d'un récepteur à complexe transmembranaire. Cela signifie que le récepteur traverse toute la membrane cellulaire et a également un côté extra et intracellulaire.
Du côté extracellulaire, la sous-unité alpha, le ligand spécifique se lie au récepteur, tandis que le centre catalytique du récepteur est situé du côté intracellulaire, la sous-unité ß. Le centre catalytique représente la zone active de l'enzyme, où des réactions spécifiques ont lieu.
Comme déjà mentionné ci-dessus, la structure du récepteur est généralement composée de deux sous-unités protéiques (dimères).
Avec le récepteur d'insuline, par ex. les deux sous-unités alpha se lient à l'insuline ligand. Après la liaison du ligand, les groupes phosphate (appelés phosphorylation) sont liés à des résidus tyrosine spécifiques (groupes hydroxyle). Cela a généré l'activité tyrosine kinase du récepteur.Dans ce qui suit, d'autres protéines de substrat (par exemple des enzymes ou des cytokines) à l'intérieur de la cellule peuvent être activées ou inactivées via une nouvelle phosphorylation, influençant ainsi la prolifération et la différenciation cellulaires.
Qu'est-ce qu'un inhibiteur de la tyrosine kinase?
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (également: les inhibiteurs de la tyrosine kinase) sont des médicaments relativement nouveaux qui peuvent être utilisés pour traiter spécifiquement une activité de tyrosine kinase défectueuse. Ils sont affectés aux médicaments de chimiothérapie et ont leur origine à la fin des années 1990 et au début des années 2000. Ils peuvent être classés en différentes générations et sont utilisés dans le traitement des maladies malignes.
Sur le plan fonctionnel, des processus spécifiques peuvent être empêchés par des activités tyrosine kinase déséquilibrées. En principe, quatre mécanismes d'action différents sont ici possibles. En plus de la compétition avec l'ATP, la liaison à l'unité phosphorylante du récepteur, au substrat ou allostériquement à l'extérieur du centre actif est également possible. L'action des inhibiteurs de la tyrosine kinase est déclenchée par une liaison au récepteur EGF et l'inhibition ultérieure de l'activité enzymatique des tyrosine kinases.
Dans l'histoire médicale, la découverte de l'ingrédient actif imatinib en tant qu'inhibiteur de la tyrosine kinase a atteint une position exceptionnelle. Il est utilisé spécifiquement dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), où il supprime l'activité tyrosine kinase qui est pathologiquement produite par une fusion chromosomique (chromosome Philadelphie par fusion des chromosomes 9 et 22).
Plusieurs autres inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été développés ces dernières années. La 2ème génération actuellement existante contient une dizaine d'inhibiteurs de tyrosine kinase.
En savoir plus sur le sujet ici:
- Chimiothérapie ciblée avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase
- La leucémie myéloïde chronique.
Pour quelles indications sont-ils utilisés?
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont utilisés pour diverses maladies malignes. L'imatinib est notamment utilisé dans la leucémie myéloïde chronique. D'autres utilisations possibles sont le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer du sein et le cancer du côlon.
En raison du mécanisme d'attaque très sélectif des inhibiteurs de la tyrosine kinase, ils sont généralement mieux tolérés que les agents chimiothérapeutiques conventionnels. Néanmoins, des effets secondaires sont également à prévoir ici.
En savoir plus sur: Cancer du poumon.
